如何解读非典型性甲状腺功能结果

甲状腺疾病是最常见的内分泌疾病之一。甲状腺功能五项（T4、T3、FT4、FT3和TSH，以下简称为“甲功”）检测为甲状腺疾病的诊断提供了有力的客观依据。甲功加上临床表现、甲状腺自身抗体检测和超声检查等，可以明确的诊断很多甲状腺疾病。

甲功中的促甲状腺激素（TSH）是由垂体分泌，而其余四项甲状腺激素，则源自甲状腺本身。因此跟其他内分泌腺的负反馈调节模式一样，TSH与四项甲状腺激素之间，一般呈负相关的关系。例如，原发性甲状腺功能亢进（甲亢）时，甲状腺激素增高，TSH降低；原发性甲状腺功能减退（甲减）时，甲状腺激素减低，TSH升高。而亚临床甲减或亚临床甲亢时，甲状腺激素水平正常，而TSH则明显升高或降低。

对于这些十分常见而典型的甲功结果模式，临床医师和检验人员都耳熟能详。但是，当遇到一些少见的甲功结果模式时，一些临床医师囿于成见，不能对这些非典型结果做出科学的解读，而只是归结于“检验科测错了”，进而做出错误的诊治决定。如果我们检验人员在遇到临床医师或患者质询这些非典型结果时，不能给出满意的答复，也会失去医生与患者的信任。因此，笔者就看到的文献[1]和自己的些许经验，将这些非典型甲功结果的解读叙述如下。因才识浅陋，难免挂一漏万，还请方家指正。

排除分析前因素和分析错误

当我们遇到一份少见的甲功模式，在考虑其为非典型模式之前。首先得考虑到是否可能是分析前因素或分析误差导致的假象。比如对于接受甲状腺素（L-T4）替代治疗，而TSH迟迟降不到目标水平的结果，要考虑患者依从性如何，服药方式是否适当（食物会影响L-T4的吸收）。

除了排除分析前因素外，还要排除可能的分析错误。虽然，现在检测甲功的化学发光仪愈发先进，但也难以做到“万无一失”。由于成本等因素，一些检验科对甲功等化学发光项目的质控，开展的并不理想。另外，即使开机质控做的很好，理论上也不能保证当日所有患者的结果，就一定是准确的。

而甲功结果中的四项甲状腺激素，一般是“联动”的，往往是同时升高或降低的。甲状腺激素的这种“联动性”也为我们在审核结果时，提供了一种内在的质控手段。如果仅有其中某一项单独升高或降低，尤其是连续几个甲功标本的某一项均如此的话，就要首先高度怀疑否是分析错误。有必要检测质控品，看仪器是否在控。

此外，现在很多国内厂商也纷纷上马甲功的化学发光检测，因为成本优势，受到很多中小医院检验科的青睐。但是，以笔者的一些经验，国产仪器做出的甲功结果模式与国外厂商的多有出入，其模式也难以用甲状腺疾病的病理变化得到合理解释。因此，这些国产仪器的甲功结果值得仔细斟酌。

应用正确的参考区间

检验结果的高与低，并不在于数值本身的大小，而是其与参考区间相比较而言。因此，应用正确的参考区间，对甲功结果的解读来说是摆在第一位的。如果采用不适当或者错误的参考区间，必然会得出不准确，甚至完全错误的结论。

现在有越来越多的孕妇产检时要筛查甲功，由于雌激素的增加，孕妇体内甲状腺素结合球蛋白的含量会增高，进而导致T4和T3含量会升至非孕期的1.5倍。因此对孕妇的甲功结果如果套用一般成人的参考区间，必然导致很多“异常”的结果。

然而很多医院的孕妇甲功化验单上，并未给出孕期特异性的甲功参考区间[2]。笔者所在医院，以前孕妇甲功化验单上，标注的就是一般成人的甲功参考区间，导致一些孕妇的甲功出现T3/T4升高，而FT4偏低等模式，使不少临床医生和孕妇误以为结果异常，造成不必要的反复检测与心理负担，这要引以为戒。同时，跟许多检验指标的参考区间一样，婴幼儿的甲功参考区间与成人的相比，也是大为不同的，如果套用成人的，必然导致不少婴幼儿结果的错误解读和可能的错误诊治。

当排除了分析前、分析中可能导致的错误因素，并且采用正确的参考区间后，仍然呈现“非典型”的甲功结果时，就可以从下面的一些因素寻找原因了。这些原因大致可以分为病理性原因和干扰因素。

病理性原因

甲状腺功能正常病态综合征[3]

很多患有严重非甲状腺疾病患者的甲功结果会出现T3/FT3减低，T4/FT4正常或减低的模式，而患者并无甲状腺疾病的临床表现，此类现象被称作甲状腺功能正常病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）、低T3综合征、非甲状腺疾病综合征（Nonthyroid illness syndrome）。在高达75%的住院患者身上可以发现ESS。而据笔者观察，门诊患者的甲功结果中此种模式极为罕见。在肝硬化、尿毒症、脓毒症等患者中ESS非常常见。

在疾病初期T3/FT3单纯降低，而T4/FT4、TSH往往正常。随着病情迁延和加重，T4/FT4也随之降低，TSH亦偏低。T3与T4降低的程度，往往与患者的预后相关。而在疾病恢复期，T3/FT3与T4/FT4会逐步回归正常，而TSH则会出现短暂的升高（表1）。此阶段患者的甲功结果模式会与原发性甲减相似，需要结合临床信息进行仔细鉴别。ESS的患者虽然甲状腺激素偏低，但补充T3或T4对患者预后并无明显帮助。

表1 严重疾病期间甲功结果模式的变化

T3型甲亢与T4型甲亢[4]

典型的原发性甲亢时，四项甲状腺激素都会明显升高，而TSH会明显偏低。但是，当甲亢患者合并碘缺乏时，则会出现TSH偏低，T3/FT3升高，而T4/FT4却正常的结果，既所谓的T3型甲亢。此外原发性甲亢的患者，在疾病早期也往往表现为T3型甲亢。而在过量碘、胺碘酮导致的甲亢，或甲亢的患者合并ESS时，则会出现T4/FT4升高，TSH偏低，而T3/FT3正常的结果，即T4型甲亢。

TSH瘤[5]

TSH瘤是少见的垂体肿瘤，此类患者的甲功结果表现为甲状腺激素升高，而TSH含量却正常或偏高。患者的临床表现既有甲亢的症状，如甲状腺肿大、心动过速、体重减轻等，也会有垂体肿瘤的症状，如视野缺损、头痛等。TSH一般为大腺瘤，因此结合“反常”的甲功结果、磁共振成像（MRI）和详细的病史采集，可以做出准确的诊断。

甲状腺激素抵抗[6]

对于甲状腺激素升高，而TSH含量却正常或偏高的甲功结果，除了要考虑到可能是TSH瘤外，还可能是甲状腺激素抵抗（Thyroid hormone resistance，THR）所致。THR是由于编码甲状腺激素受体的基因突变，导致这些受体结合甲状腺激素的能力下降。THR的患者会有一些甲亢的症状，如心动过速、甲状腺肿大等，因此很容易被误诊为甲亢，接受错误的治疗[7]。但THR的患者还会有一些甲减的表现，如发育迟缓、学习能力下降等。同时，由于THR是一种常染色体显性遗传病，因此往往呈现家族聚集性。对THR的明确诊断，则有赖于基因检测。

中枢性甲减[8]

当甲状腺激素降低，而TSH却正常或降低时，被称作中枢性甲减。中枢性甲减的发生率只有原发性甲减的1/1000。中枢性甲减是由于垂体/下丘脑的病变导致TSH分泌不足。这些病变包括垂体肿瘤、头部外伤、感染等。上文所述的ESS在其严重状态下，甲功结果也与中枢性甲减相似，要注意鉴别。

干扰因素

嗜异性抗体

嗜异性抗体（Heterophile antibody）是一类与多种抗原均有反应性的抗体，而人抗鼠抗体（Human anti-mouse antibody，HAMA）则是其中最广为人知的[9]。因为现在的免疫检测试剂中，使用的多为鼠源性抗体，因此嗜异性抗体和HAMA会对多种免疫检测结果造成干扰，甲功也不例外。

因此，当甲功结果一项或多项明显异常，而患者并无相关临床表现时，就要怀疑可能有此类抗体的干扰了。可通过观察倍比稀释后的结果，是否呈线性来初步判断。也可以尝试用另一种检测体系复测，因为不同厂商的检测体系对同一干扰因素的易感性，往往是不同的。更为准确的做法是，加入商品化的嗜异性抗体阻断试剂后再检测。

甲状腺激素自身抗体

甲状腺激素自身抗体（Thyroid hormone autoantibodies，THAAb）是特异性针对T3或T4的自身抗体[9]。当一份甲功中的FT4或FT3显著增高，而其他几项均无异常，患者也无甲状腺疾病的临床表现时，就要怀疑可能有THAAb的干扰了[10]。

以FT4的检测为例，现在普遍采用竞争法原理，即样本中的FT4与带标记的T4类似物，竞争性的与固相抗体结合，在洗涤后，通过检测标记的T4类似物产生的光信号，测得样本中FT4的含量。而如果样本中含有抗T4自身抗体，其会与标记的T4类似物结合，使产生的光信号假性减少，导致FT4结果假性增高。

而总T4/T3一般并不受THAAb的干扰，因为T4/T3在人体内的浓度远远高于FT4/FT3的浓度，一般THAAb的滴度尚不足以对其产生干扰。在检测FT4/FT3时，不采用一步法，而采用两步法，即样本和带标记的类似物，依次与固相抗体进行孵育，不让样本与带标记的类似物接触，可以避免THAAb对FT4/FT3结果的干扰。

结  语

从上面的这些介绍中可以看出，甲状腺疾病不单单是只有经典的“甲亢”、“甲减”而已。针对一名患者的诊断，也不能仅仅依赖于一两项异常的甲功结果和一两种临床表现就轻易得出结论，而要全面的考虑各种检查结果和详细的采集病史。尤其是当某些检验结果或临床表现，难以用现有的诊断得到解释时，更要进一步寻找可能的病理原因或排除干扰性因素的干扰，而这都依赖于临床医生与检验人员的密切沟通与协作。