皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是非黑素瘤皮肤癌中最常见的肿瘤之一。近年来随着对其发病机制研究的深入以及诊断技术、Mohs显微描记手术、靶向治疗、免疫治疗的发展，皮肤鳞状细胞癌的诊疗取得了较大进展。该共识在国内外近期文献及诊疗指南的基础上，结合我国的诊疗现状，重点阐述皮肤鳞状细胞癌的临床表现及分型、病理活检及报告规范、风险等级评估、分级分期以及规范化治疗等，为临床医生的诊疗工作提供参考依据。
皮肤鳞状细胞癌诊疗专家共识（2021）
中华医学会皮肤性病学分会皮肤肿瘤研究中心 中国医师协会皮肤科医师分会皮肤肿瘤学组
通信作者：陈翔，Email：chenxiangck@126.com；耿松梅，Email：gsm312@yahoo.com
【关键词】 肿瘤，鳞状细胞；皮肤；诊断；临床方案；专家共识
cSCC发病涉及多个基因和通路驱动基因突变。TP53突变是皮肤癌变的早期事件，多达90%的cSCC可发生此突变，常认为由紫外线照射引起。约80%的cSCC癌变早期可见NOTCH1或NOTCH2突变。约19%的cSCC中存在紫外线相关的KNSTRN基因重复热点突变。转移性cSCC中可见TP53、NOTCH-1/2/4和CDKN2A基因突变。表皮生长因子受体基因常在cSCC中发生突变而过表达。此外，位于6p21的HLA、3p13的FOXP1、3q28的TP63和IRF4的单核苷酸多态性与cSCC相关。又称鲍恩病（Bowen disease），表现为红色鳞屑性斑片或斑块，多发生于曝光部位，也可发生于躯干、四肢。常表现为红色角化性斑块或结节，可有溃疡，常发生于曝光部位，肿瘤呈侵袭性生长。1. 角化棘皮瘤：可分为单发型、多发型、巨大型、甲下型、掌跖型、口内型、边缘离心型和综合征相关型（Ferguson-Smith综合征、Grzybowski综合征、Witten-Zak综合征）。单发型角化棘皮瘤最常见，常表现为数周内快速增大的丘疹、结节，并演变成有中央角栓的火山口样破溃，数月后可缓慢消退，遗留萎缩性瘢痕。2. 疣状癌：最常见于足跖、外阴、口腔黏膜等处。表现为疣状增生性斑块、结节、溃疡，临床生长缓慢，常引起局部破坏，但一般不发生转移，预后相对较好。组织病理学检查为确诊cSCC的金标准。规范的病理活检和准确完整的病理报告是cSCC规范化诊断治疗的基础。病理报告可采用表格报告模式，见表1。对于诊断困难的病例，建议会诊。由于cSCC组织细胞的异质性，应根据肿瘤分化程度最低的区域及占比综合判定其组织学分级。高分化肿瘤细胞有细胞间桥，胞体较大，可见角化珠、角化不良细胞及鳞状涡。低分化肿瘤细胞胞体较小，细胞质少，核深染，常有较多不典型核分裂象，无角化珠及角化不良。未分化或低分化cSCC与多种梭形细胞肿瘤病理表现类似，需免疫组化染色鉴别。不同的cSCC组织病理类型具有不同的风险级别。表皮全层出现不典型角质形成细胞、核异形和凋亡，有丝分裂象常见，肿瘤细胞可累及皮肤附属器，可有多种病理亚型。其中Paget样型肿瘤细胞体积较大，细胞质丰富、苍白淡染，散在分布于整个表皮，类似原位黑素瘤或Paget病，但根据免疫组化可鉴别。肿瘤细胞浸润性生长突破表皮基底膜，可侵犯真皮深部、皮肤附属器、血管及神经，有多种组织学亚型。1. 促结缔组织增生型SCC（desmoplastic squamous cell carcinoma）：是极高危型cSCC，组织学特征是肿瘤细胞聚集呈巢状和索条状，肿瘤细胞周围有密集的结缔组织增生。细胞多形性和神经周围浸润也是本型的特征。应与硬化性基底细胞癌、微囊肿性附属器癌、促结缔组织增生性毛发上皮瘤及促结缔组织增生性黑素瘤鉴别。2. 棘层松解型SCC（acantholytic squamous cell carcinoma）：特征是肿瘤细胞间连接松解，形成间隙，有时形成明显的腔样结构，与血管肉瘤易混淆。免疫组化肿瘤细胞pan-CK、p63阳性，而细胞角蛋白7（CK7）、癌胚抗原（CEA）、CD31阴性。3. 梭形细胞SCC（spindle cell squamous cell carcinoma）：主要由梭形肿瘤细胞组成，其鳞状细胞分化特征基本丧失。需借助免疫组化染色与梭形细胞黑素瘤、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤等鉴别。本型cSCC肿瘤细胞p63、p40、pan-CK阳性， CD68、S100、SOX-10、平滑肌肌动蛋白阴性。4. 腺鳞癌（adenosquamous carcinoma）：肿瘤细胞向鳞状细胞和腺细胞混合分化。腺鳞癌由小至大的间变性鳞状细胞巢组成，细胞质角质化，腺分化成分可占肿瘤成分的5% ~ 80%，包括导管和腺体。本型肿瘤细胞常表现出严重的核异型性、高有丝分裂比例和侵袭性，常累及神经、皮下组织及肌肉和骨骼。免疫组化染色显示腺分化细胞CEA和CK7阳性。5. 肉瘤样分化型SCC（squamous cell carcinoma with sarcomatoid differentiation）：具有SCC成分和肉瘤样成分，包括成软骨样细胞、成骨样细胞、横纹肌肉瘤和肌样分化成分，需通过免疫组化染色与肉瘤鉴别。6. 其他：①透明细胞SCC（clear cell squamous cell carcinoma）：25%以上的肿瘤细胞胞质透明，肿瘤可能是侵袭性癌或原位癌，应注意与其他透明细胞肿瘤鉴别；②淋巴上皮瘤样癌（lymphoepithelioma-like carcinoma）：特征是低分化的肿瘤细胞岛被淋巴细胞和数目不一的浆细胞包围和浸润，建议检测Epstein-Barr病毒编码RNA排除转移性未分化鼻咽癌；③伴破骨细胞样巨细胞SCC（squamous cell carcinoma with osteoclast-like giant cells）：分化程度中至低，包含多核肿瘤性巨细胞，类似破骨细胞。1. 角化棘皮瘤：典型改变为表皮呈火山口样增生，中央为角质物质，周边表皮细胞增生，肿瘤团块内常见异形细胞、坏死及中性粒细胞微脓疡，基底部有密集的混合炎症细胞浸润和真皮瘢痕样纤维化。2. 疣状癌：表现为复合的外生和内生结构，伴有突出的角化过度，表皮呈特征性舌状增生伸向皮下，肿瘤细胞体积大，胞质苍白，呈毛玻璃样，细胞异型性小，真皮可有炎症细胞浸润。需与巨大病毒疣鉴别。 临床上，cSCC需与其他良性、恶性皮肤肿瘤和伴假上皮瘤样增生的感染性、炎症性疾病鉴别。病理上，高分化cSCC需与各种原因所致假上皮瘤样增生及附属器来源或分化的肿瘤等鉴别。低分化cSCC必须与黑素瘤、纤维肉瘤、淋巴瘤等鉴别。肿瘤组织的结构模式、异形细胞识别对诊断最为重要，免疫组化染色技术有助于鉴别某些特殊类型及低分化cSCC。总结近年来循证医学的证据，风险因素主要包括临床特征（肿瘤直径、位置、神经受累症状）、病理学特征（肿瘤厚度或浸润深度、分化程度、组织学亚型以及是否有血管、淋巴管及神经浸润）以及放射治疗病史、免疫抑制状态等。根据这些因素可将cSCC分为极高危型、高危型和低危型。1. 临床特征：皮损直径 ≥ 4 cm（任何部位）。2. 病理学特征：组织学低分化，促结缔组织增生型，肿瘤浸润深度 ≥ 6 mm或超过皮下脂肪，真皮深部或直径 ≥ 0.1 mm的神经鞘内肿瘤细胞，有血管或淋巴管受累。具备上述任一极高危型临床或病理学特征即为极高危型cSCC，具备的危险特征越多，复发的风险越高。1. 临床特征：原发皮损位于躯干和四肢，直径2 ~＜4 cm，或位于头、颈、手、足、胫前、肛门生殖器（任何大小）；边界不清；复发性肿瘤；有免疫抑制状态、局部放射治疗史或慢性炎症病史、肿瘤快速生长、神经受累症状。2. 病理学特征：高风险组织学亚型（棘层松解型、腺鳞癌、肉瘤样分化型、梭形细胞型）；有神经周围浸润。具备上述任一高危型临床或病理学特征即为高危型cSCC，具备的危险特征越多，复发或转移的风险越高。1. 临床特征：原发皮损位于躯干或四肢，皮损直径＜2 cm，边界清楚；原发性肿瘤；无免疫抑制状态、局部放射治疗史或慢性炎症病史、肿瘤快速生长、神经受累症状。2. 病理学特征：高分化或中分化肿瘤，非高风险组织学亚型；肿瘤厚度 ≤ 6 mm且浸润未超过皮下脂肪层，无神经周围浸润；无血管或淋巴管浸润。目前，布莱根妇女医院（BWH）肿瘤T分期系统以4个临床和病理危险因素为基础进行分级，简便易操作。但BWH系统对有淋巴结或远处转移的cSCC患者不适用，此类患者仍建议参考美国癌症联合委员会（AJCC）关于cSCC的TNM分期系统（第8版）。因此，本共识建议以上2个分期系统相互补充使用。1. 标准切除加术后切缘评估：为cSCC的常规治疗方法。建议对直径 ≤ 2 cm的原发性低危型cSCC扩大4 mm切除，直径＞2 cm者扩大6 mm切除。对于原发性高危型以上cSCC，对直径＜1 cm的皮损至少扩大4 mm切除，1 ~ 1.9 cm者至少扩大6 mm， ≥ 2 cm者至少扩大9 mm，切除后需进行切缘组织病理学检查以确定肿瘤组织学清除。2. Mohs显微描记手术：为局灶性高危型、极高危型以及特殊功能部位cSCC的首选手术方式。通过术中冰冻切片，检查所有手术切缘情况，以最大限度保存正常组织，满足功能和美观需求。3. 慢Mohs显微描记手术：适合高危型及极高危型cSCC的手术治疗。手术切口延迟缝合，切除组织经石蜡包埋切片后进行全面的切缘评估，以确保肿瘤组织完全清除，之后再处理切口。4. 前哨淋巴结活检及清扫：建议AJCC分期系统（第8版）T3期及以上或BWH分期系统T2b/T3期cSCC患者行前哨淋巴结活检。手术的可行性及范围应该由有区域淋巴结清扫经验的临床医生评估。1. 局部药物：原位cSCC可选用局部药物治疗，对侵袭性cSCC应谨慎使用。氟尿嘧啶和咪喹莫特乳膏可联合外用。2. 冷冻疗法和电干燥刮除术：主要用于局灶性低危型cSCC，特别是原位cSCC以及直径＜2 cm、界限清楚的皮损。3. 光动力疗法（PDT）：可用于原位cSCC的局部治疗，对侵袭性cSCC应谨慎使用。4. 放射治疗：通常用于不能手术治疗的患者，或者联合手术及其他辅助方案进行综合治疗。5. 系统治疗：针对晚期或转移cSCC患者，主要包括化疗、维A酸类药物、免疫治疗、靶向治疗等。cSCC治疗目标是确保原发肿瘤的完全切除，防止转移并兼顾美观。如治疗对外观或功能会产生较大影响，治疗方法的选择应权衡利弊，应由皮肤科、外科、放射科及肿瘤科医师共同讨论。对于局灶性低危型cSCC患者，一般1年随访1次，随访5年。对于局灶性高危型和极高危型cSCC患者，可在治疗后前2年每3 ~ 6个月随访1次，第3 ~ 5年每6个月随访1次，此后每6 ~ 12个月随访1次，终生随访。
转载自 中华医学会皮肤性病学分会皮肤肿瘤研究中心，中国医师协会皮肤科医师分会皮肤肿瘤学组. 皮肤鳞状细胞癌诊疗专家共识（2021）[J]．中华皮肤科杂志，2021, 54（8）:653-664. doi：10.35541/cjd.20201140
