驱动基因
首先了解一下驱动基因对患者的重要性。因为有驱动基因，肿瘤完全依赖这条通路进行增长和增殖。EGFR突变阳性患者是因为EGFR这条通道受体的突变导致通道活化。
肺癌重要的两个驱动基因是EGFR和ALK。EGFR翻译的蛋白是细胞内的络氨酸激酶的结合区，19号外显子缺失突变和21号外显子突变正好是在ATP结合部位，19号外显子缺失导致立体结构发生明显改变，这两个突变的结果是ATP和受体的结合更加密切，导致信号通路加强。E19突变的形态变化更大，是缺失4个氨基酸，E21突变是换了一个氨基酸，所以E19突变的患者疗效会更好一些。
正常ALK信号需要受体的二聚化，然后激活下游通道，但在EML4-ALK融合基因出现的情况下不再需要受体二聚化，就可以不断激活下游通道。
在这个意义上讲，驱动基因就是由于有了这个基因，然后肿瘤可以发生、发展和转移。
靶向药物耐药
驱动基因突变导致肿瘤依赖这条通路，抑制这条通路后肿瘤会缩小，产生客观疗效。没有效果，即发生耐药，可能有几种情况：一是靶点再激活，肿瘤依旧依赖这个通道，在激酶的结合区产生了第二种突变，导致靶点的再激活；二是旁路激活，肿瘤走了另外一条通路；三是下游激活，尽管上游被抑制，下游被激活后通路依旧激活。
肺癌EGFR耐药中，大概50%是T790M突变，T790M突变是靶点再激活；此外， C-Met基因突变属于旁路激活，PI-3K突变属于下游激活。ALK耐药也存在50%的靶点再激活，还有其他一些情况。
ALK耐药研究比EGFR落后很多，2014年ALK发现有旁落激活，即IGF-1R，研究发表在Nature Medicine。对于耐药患者，ALK融合基因仍存在，但是IGF-1R基因被明显激活。体外实验如果单用克罗替尼很难有效，两药联合情况会明显好转。2015年的研究发现ALK也有下游激活，即ALK下游通路Ras激活导致耐药，这种情况很难有药物进行治疗。
应对策略
了解耐药机制对治疗选择有很大帮助，对不同机制可以采用不同治疗策略。EGFR和ALK耐药都存在三种情况，治疗上可以采取相应策略。
靶点再激活
这种情况下，肿瘤依赖原来的通路，但由于EGFR突变导致无法在原位点抑制结合区域。正常情况下，药物可以插入EGFR的区域，但是出现T790M突变，氨基酸从T变为M，药物无法进入，所以通路重新激活，肿瘤又开始生长。
这种情况下，换一种化合物结构一样可以解决问题，例如AZD 9291。AZD 9291与第一代化合物的结构有很大区别，所以克服了T790M突变耐药。AZD 9291治疗之后肿瘤缩小，现在已经被批准上市，成为T790M二线标准治疗。
在中国也有类似药物，如国产第三代药物艾维替尼，张教授所在中心正在进行临床研究，首次人体临床试验已经完成。一例患者是21号外显子突变，化疗之后吃了14个月的易瑞沙，PD之后再次活检，发现是T790M突变，给予艾维替尼治疗后显示有非常好的疗效。
对于ALK基因靶点再激活的药物有Ceritinib和Alectinib，两种药物都已批准上市。
旁路激活
对于旁路激活，如果单用一种药物治疗，肿瘤可以走另外一条通路。所以对于旁路激活，单药是不能治疗的，必须联合用药。
2014年中国在ASCO报告INC 280+Iressa研究，今年会报告II期临床试验结果。研究显示，通过联合用药，C-Met扩增的患者获得很好的疗效。所以对于C-Met扩增引起的耐药可以通过联合用药进行治疗。
除了C-Met扩增引起耐药，2012年张振峰教授发现AXL通路也是旁落激活的通路，这是下一步做联合治疗的选择。
小结
对于EGFR和ALK两个靶点，如果是靶点再激活，对于EGFR通路有三代EGFR-TKI，对于ALK通路有二代ALK-TKI。如果是旁路激活，对于EGFR通路，目前有EGFR-TKI联合旁路阻断剂，但是对ALK通路目前没有好的药物。
如今还有很多没有了解的机制，在未来了解的越多，应对策略也将会越多
