（五）放射治疗
放射治疗（简称放疗）分为外放疗和内放疗。外放疗是利用放疗设备产生的射线（光子或粒子）从体外对肿瘤照射。内放疗是利用放射性核素，经机体管道或通过针道植入肿瘤内。
1. 外放射治疗：
（1）适应证：
对伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的IIIa期、IIIb期肝癌病人，多属于姑息性放疗，有一部分病人肿瘤缩小或降期，可获得手术切除机会93-95（证据等级3）。肝外转移包括淋巴结转移、肺转移、骨转移、肾上腺转移、脑转移、腹膜和胸腔内膜转移等，也可用于等待肝癌肝移植前的治疗。对肝外转移的病人，外放疗可减轻疼痛、梗阻或出血等症状，使肿瘤发展减缓，从而延长生存期96-98（证据等级3）。中央型肝癌切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘术后可以辅助放疗99（证据等级3）。
（2）照射靶区：
大体肿瘤体积（GrossTumor Volume，GTV）在增强CT中定义，必要时也需要参考MRI影像。肝癌出现淋巴引流区转移较少见，因此，临床靶体积（Clinical Target Volume，CTV）不包括淋巴引流区。对于已经出现淋巴结转移的病人，必须包括其下一站的淋巴引流区，作为CTV。其余情况（如局限于肝内、癌栓、肾上腺、肺转移等）的CTV为影像学可见的病灶外扩2到4 mm100。肿瘤移动度可以通过透视评估，但4D模拟CT技术更为准确。在常规放疗技术情况下，计划靶体积（Planning Target Volume，PTV）一般在CTV基础上外放5-15 mm。
肝内靶区的勾划必须有动脉相、静脉相互相参考；MRI对肝内病灶较清楚，PET/CT可以了解肝外病灶情况，靶区的确定尽量多种影像学资料互相参考。肝癌放疗野设计的一个重要原则是充分利用正常肝组织所具有的强大再生能力，在设计放射野时，尤其是大肝癌，最好能保留一部分正常肝组织不受照射，从而使部分正常肝组织能得到再生。
（3）照射剂量和正常组织耐受剂量：
立体定向放疗时，肝功能为Child-PughA级，正常肝体积超过700 ml，＜15 Gy×3次，正常肝＞800 ml，＜18 Gy×3次是安全剂量；一般推荐放疗剂量≥30-60 Gy/3-6次101。对姑息性放疗的肝癌病人，肿瘤的放疗剂量基本上取决于全肝和/或周围胃肠道的耐受量，大部分的报道以40-70Gy常规分割剂量。
正常组织耐受剂量：肝功能为Child-PughA者，常规分割放疗时，全肝的耐受量为28-30 Gy102，或非常规低分割放疗（每次分割剂量4-8 Gy）全肝的耐受量为23 Gy103。肝功能为Child-Pugh B者，肝脏对射线的耐受量明显下降。由于亚洲HCC病人常伴有肝硬化和脾功能亢进，导致胃肠道瘀血和凝血功能差，胃肠道的放射耐受剂量低于RTOG推荐的剂量104。
（4）放疗技术：
建议应用三维适形放疗(3-DConformal radiotherapy，CRT))、调强放疗（Intensity modulated radiationtherapy ，IMRT）、图像引导放疗（Image guided radiation therapy，IGRT）或立体定向放疗（Stereotactic body radiationtherapy，SBRT）。图像引导下的调强放射治疗技术优于三维适形放疗105，螺旋断层放疗设备作为图像引导下的调强放疗，适合多发病灶的肝癌病人。肝癌的立体定向放射治疗必须满足以下条件：有四维CT的影像设备引导或肿瘤追踪系统，非常精确的病人体位固定，放射治疗前的个体化图像校正，放射治疗设备能聚焦到肿瘤以及肿瘤之外的射线梯度下降快。目前缺乏较高级别的临床资料支持质子放疗在肝癌病人的生存率优于光子。
呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放疗过程中运动和形变的主要原因。目前可采取多种技术以减少呼吸运动带来的影响，如门控技术、实时追踪技术和呼吸控制技术，根据四维CT确定内靶区（Internal target volume，ITV）等等。腹部加压简单易行，减少肝脏的呼吸动度，压腹部位在剑突与脐连线上半部，可最大程度减小肝脏呼吸动度106。
2. 内放射治疗：
放射性粒子植入是局部治疗肝癌的一种有效方法，包括90Y微球疗法107、131I单克隆抗体108、放射性碘化油109、125I粒子植入等，放射性粒子可持续产生低能X射线、γ射线或β射线，在肿瘤组织内或在受肿瘤侵犯的管腔（门静脉、下腔静脉或胆道）内植入放射性粒子后，通过持续低剂量辐射，最大程度杀伤肿瘤细胞。粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入，分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。
（六）全身治疗
对于没有禁忌证的晚期肝癌病人，全身治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。
1.抗肿瘤治疗及其疗效评价
（1）分子靶向药物：
迄今为止，索拉非尼仍然是唯一获得批准治疗晚期肝癌的分子靶向药物。两项大型国际多中心III期临床试验均充分证明了索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存获益110（证据等级1）。常规推荐用法为400mg，po．，bid，应用时需注意对肝功能的影响。最常见的不良反应为腹泻、体重下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等（证据等级1），一般发生在治疗开始后的2-6周内，可用于肝功能Child A、B级的病人（证据等级1）。而相对于肝功能Child B级，ChildA级的病人生存获益更明显111。
（2）系统化疗：
传统的细胞毒性药物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，在肝癌中的单药或传统联合用药有效率均不高，且毒副作用大，可重复性差。一个主要原因为化疗药物不但会激活乙肝病毒复制，还会损害病人的肝功能，加重肝炎肝硬化，导致化疗无法带来生存效益。
根据EACH研究后期随访的数据，含奥沙利铂的FOLFOX4方案在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面，均优于传统化疗药物阿霉素，且耐受性和安全性较好112（证据等级2）。因此，奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。
化疗适应证主要为：①合并有肝外转移的晚期病人；②虽为局部病变，但不适合手术治疗和TACE者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异；③合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；④多次TACE后肝血管阻塞和/或TACE治疗后复发的病人。
化疗禁忌证为：①ECOG PS评分＞2，Child-Pugh评分＞7分；②白细胞计数＜3.0 X 109/L或中性粒细胞计数＜l.5×109/L，血小板计数＜60×109/L，血红蛋白＜90g/L；③肝、肾功能明显异常，氨基转移酶（AST或ALT）＞5倍正常值和/或胆红素显著升高＞2倍正常值，血清白蛋白＜28g/L，肌酐（Cr）≥正常值上限，肌酐清除率（CCr）＜50ml/min；④具有感染发热、出血倾向、中-大量腹腔积液和肝性脑病。
其他药物：三氧化二砷治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用113（证据等级3）。在临床应用时，应注意监测肝肾毒性。
（3）免疫治疗：
肝癌免疫治疗主要包括免疫调节剂（干扰素α、胸腺肽α1（胸腺法新）等）65,114、免疫检查点阻断剂（CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等）、肿瘤疫苗（树突细胞疫苗等）、细胞免疫治疗（细胞因子诱导的杀伤细胞，即CIK）113,115。这些治疗手段均有一定的抗肿瘤作用，但尚待大规模的临床研究加以验证。
（4）中医药：
中医中药治疗能够改善症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高生活质量。除了采用传统的辨证论治、服用汤剂之外，我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂如槐耳颗粒、康莱特、华蟾素、榄香烯、肝复乐等用于治疗肝癌116,117，具有一定的疗效，病人的依从性、安全性和耐受性均较好（证据等级4）。但是，这些药物尚缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持。
（5）全身治疗的疗效评估：
对于化疗病人，仍然采用Recist 1.1标准，可同时参考血清学肿瘤标记（AFP）以及肿瘤坏死程度的变化，一般在治疗期间每6-8周进行影像学评估，同时通过动态观察病人的症状、体征、治疗相关不良反应进行综合评估。鉴于索拉非尼、TACE治疗很少能改变肿瘤大小，故建议采用以肿瘤血管生成和密度改变为基础的疗效评估标准（mRecist标准）118,119。对于免疫治疗的评价，可参照irRC (immune-relatedresponse criteria)标准120,121。
2.抗病毒治疗及其他保肝治疗：
合并有乙肝病毒感染且复制活跃的肝癌病人，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗非常重要。宜选择强效低耐药的药物如恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦脂等。TACE治疗可能引起乙型肝炎病毒复制活跃，目前推荐在治疗前即开始应用抗病毒药物。抗病毒治疗还可以降低术后复发率69,70（证据等级1）。因此，抗病毒治疗应贯穿肝癌治疗的全过程。
肝癌病人在自然病程中或者治疗过程中可能会伴随肝功能异常，因此应及时适当的应用保肝药物，如异甘草酸镁注射液（甘草酸二铵肠溶胶囊）、复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、多磷脂酰胆碱等；抗炎治疗药物如广谱水解酶抑制剂乌司他丁等；利胆类药物如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。这些药物可以保护肝功能、提高治疗安全性、降低并发症、改善生活质量。
3.对症支持治疗：
适度的康复运动可以增强机体的免疫功能。另外，应加强对症支持治疗，包括在晚期肝癌病人中的积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病病人的血糖，处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血等伴随症状。
对于晚期肝癌病人，应理解病人者及家属的心态，采取积极的措施调整其相应的状态，把消极心理转化为积极心理，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感而减少抑郁与焦虑。
