雾霾是老生常谈的话题了。雾霾对每个人的身体都有影响，而它对孕产妇和新生儿的影响，则是围产医学工作者关注的焦点。在这种形势下，今天我们重读“大气颗粒物对妊娠和胎儿发育的影响”一文。当然，我们最终的愿望，是希望每个人都生活在清新的空气之中。
作者：龙燕、洪新如、孙庆华
作者单位： 350025 福州，国家环境影响早期个体发育国际科技合作基地 厦门大学附属东方医院妇产科（龙燕、洪新如）；美国俄亥俄州立大学公共卫生学院环境健康科学系（孙庆华）
通信作者：洪新如， Email： hxr0812@163.com
引用格式
龙燕，洪新如，孙庆华.大气颗粒物对妊娠和胎儿发育的影响[J].中华围产医学杂志,2015,18(1):57-60.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2015.01.015.
前言大气污染对社会经济发展有多方面的负面影响，其中最直接、最严重的是对暴露人群的危害。因此，大气污染的健康效应研究是大气污染相关研究中最为重要的环节。大气颗粒物（particulate matter， PM）是大气污染物中对健康影响最显著的成分。鉴于孕妇及胎儿是大气污染不良效应的易感群体，现对 PM 对妊娠和胎儿发育影响的研究进展进行简要介绍。
一、概述1. PM 及其现行标准
PM 是大气中细小固态和液态颗粒物的总称。一般把空气动力学直径＜10.0μm、可进入并滞留于呼吸道内的PM统称为可吸入颗粒物（inhalable particulate matter， PM10）。按空气动力学直径的不同范围，可再将 PM10细分为粗颗粒物（coarse particulate matter，PM10-2.5），指 PM 的空气动力学直径＞ 2.5~ ≤ 10.0 μm；细 颗 粒 物（fine particulate matter， PM2.5）， 指 PM 的 空气 动 力 学 直 径 ＞ 0.1~ ≤ 2.5 μm； 超 细 颗 粒 物（ultrafine particles， 指 PM 的 空 气 动 力 学 直 径 ≤ 0.1 μm） [1]。 PM2.5通常占 PM10 的 2/3 以上。 PM2.5 在空气中悬浮的稳定度高、沉降速度慢，其总表面积大，吸附毒性物质和病原体的效能远高于 PM10-2.5。 PM2.5 可进入下呼吸道并沉积于肺泡内，部分可经血液循环到达深部组织。这些特性使 PM2.5 成为 PM中危害健康的主要成分，也成为研究的热点 [2]。
在我国2012 年重新修订的空气质量标准中，新增了PM2.5的标准 [3]。美国环境保护署的现行标准中， PM2.5 日均和年均允许值分别为 35 和 15 μg/m3， PM10年均允许值150 μg/m3；世界卫生组织 PM2.5 和 PM10 的年均允许值建议标准分别为 10 和 20 μg/m3[4]。考虑到发展中国家的实际状况，世界卫生组织提出，在 2015 年前努力实现 PM2.5 年均允许值低于 35 μg/m3[5]。但是，即使达到这一标准， PM2.5 对人体的效应仍值得研究。
2.我国大气PM污染现状
近年来我国中东部地区频发大范围雾霾。雾霾发生时，城区部分监测点的 PM2. 实测浓度可达 500~700 μg/m3，严重时接近甚至超过 900 μg/m3[6]。无雾霾时，不少监测城市的 PM2.5 日均值＞ 100μg/m3[5]。北京市 2001 年至 2004 年 PM2.5 年均值为 96.5~106.7 μg/m3，至 2013 年仍高达 89.5 μg/m3[7]，远高于美国环境保护署和世界卫生组织的标准。城市 PM 可源于人类活动，包括工业生产、交通运输、生活燃煤，也可源于一些自然过程，如沙尘暴和火山喷发等。随着城市汽车数量急剧增加，交通运输已成为我国许多城市 PM 的主要来源。汽车尾气含有 PM 及180 余种污染物，其中的多种污染物可附着于 PM 的表面，随呼吸进入人体[8]。
3.PM的生物学效应
PM 对机体的危害受多方面因素的影响，包括 PM 的来源、浓度、颗粒直径、形态，化学组成（包括吸附于 PM 表面的物质）和理化性质，还包括个体的暴露情况以及年龄、健康状况和活动状态等。部分污染物生成后，在大气中发生一系列物理和化学变化，转化为毒性更强的次生污染物。PM进入人体后是否对健康产生影响，既取决于吸入物的质和量，又与PM在体内的代谢和转化密切相关。PM 进入人体后，经过代谢转化，可形成稳定的代谢产物排出体外，或形成活性代谢产物经解毒后排出体外。若通过吸收、转化和排泄等代谢过程仍不能使 PM 及其有毒代谢产物降至生物有效剂量以下时，就会对机体产生潜在危害。
二、PM对妊娠的影响
1.对妊娠期血压的影响
Lee 等 [9] 观察了美国 1 684 例孕妇妊娠不同时期 PM2.5 和 PM10 暴露与血压的关系，发现不吸烟的孕妇妊娠早期 PM10 暴露与妊娠晚期血压改变有关，PM10 浓度每升高 1 个四分位数，孕妇的平均收缩压升高1.88 mmHg[95%CI： 0.84~2.93（1 mmHg=0.133 kPa） ]、舒张压升高 0.63 mmHg （95%CI： － 0.50~1.76）。 Jedrychowski等 [10]监测了 431 例孕妇妊娠中期 PM2.5 暴露情况，结果发现，对应于 PM2.5 浓度剂量成对数单位的改变，收缩压相应升高 6.1 mmHg（95%CI：6~11.6），舒张压的升高也达4.1 mmHg（95%CI：－0.02~8.2）。有研究显示，妊娠期PM2.5 暴露浓度每升高 1 个四分位数（2.24 μg/m3），发生妊娠期高血压疾病的危险性增加（OR=1.11， 95%CI： 1.08~1.15）； PM10 暴露浓度每升高 1 个四分位数（3.92 μg/m3），发 生 妊 娠 期 高 血 压 疾 病 的 危 险 性 也 增 加（OR=1.07，95%CI： 1.04~1.11） [11]。 Xu 等 [12] 的研究也有类似结果。还有研究认为，妊娠期 PM 暴露对血压产生的影响，可能与早产等不良妊娠结局有一定的关联 [9]。
2.其他异常妊娠
Dadvand 等 [13] 回 顾 了 2002 年至 2010 年 西 班 牙 巴 塞 罗 那 5 555 例 单 胎 妊 娠 孕 产 妇 的分 娩 情 况， 结 果 发 现， 胎 膜 早 破 发 生 前 3 个 月， PM2.5暴 露 浓 度 每 上 升 1 个 四 分 位 数， 妊 娠 期 相 应 缩 短 1.3 d（95%CI： － 1.9~ － 0.6），引发早产胎膜早破的危险性升高 50%（95%CI： 4%~116%）， 提 示 妊 娠 期 PM2.5 暴 露 与早产胎膜早破有关。该研究还观察了同时期该市 103 例子痫前期患者妊娠早、中、晚期 PM10-2.5 和 PM2.5 的暴露情况及其影响，结果显示，妊娠早、晚期 PM2.5 暴露与子痫前期、妊娠晚期 PM2.5 暴露与晚发型子痫前期的相关性均有统计学意义 [14]。 Lee等[15] 采用 Kriging 时空顺序插入法（space-timeordinary Kriging interpolation method） 评 估 了 1997 年 至2002 年 34 705 例单胎孕妇妊娠早期 PM2.5 和 PM10 的暴露情况，并以多元回归法研究 PM2.5 和PM10 暴露对妊娠期高血压疾病和子痫前期的影响，结果发现，PM2.5的暴露浓度每升高 4.0 μg/m3，校正后妊娠期高血压（OR=1.11、95%CI：1.00~1.23） 和 子 痫 前 期 的 发 生 风 险 均 增 加（OR=1.15，95%CI： 0.96~1.39）， PM10也显示出类似效应。这些研究均表明，妊娠不同时期PM2.5和PM10暴露可使胎膜早破、妊娠期高血压或子痫前期等的发生风险增加。
三、PM对胎儿和新生儿的影响
洪新如等 [16] 针对大气污染对胎儿发育的不良效应进行了回顾，提示妊娠期母体接触大气污染物对胎儿生长的负面效应不可忽视。近几年来的一些研究亦支持妊娠期 PM 暴露可使胎儿发育异常和新生儿患病风险增加。
1.早产
Chang 等 [17] 回 顾 了 2001 年 至 2005 年 美国北卡罗来那州大气 PM 和出生情况资料，采用贝叶斯离散生存模型评估大气污染与早产的关系，结果表明， PM2.5的累积暴露和滞后 4 周暴露与早产风险增加相关。 Pereira等 [18] 选择 2000 年至 2006 年美国康涅狄格州 29 175 例至少有 2 次单胎活产史的产妇，比较同一例产妇历次妊娠不同浓度 PM2.5 暴露时发生早产的危险性，结果发现，妊娠早、中、晚期和整个妊娠期 PM2.5 暴露浓度每升高 1个四分 位 数（2.33 μg/m3）， 早 产 危 险 性 的 OR 值 分 别 为 1.07（95%CI： 1.00~1.15）、 0.96（95%CI： 0.90~1.03）、 1.03（95%CI： 0.97~1.08） 和 1.13（95%CI： 1.01~1.28）， 提示妊娠期 PM2.5 暴露浓度越高，早产发生的危险性也越大，且以妊娠早期暴露的危险性最大。 Lee 等 [15] 的观察也显示，PM2.5 每升高 4.0 μg/m3，校正后早产危险性增加（OR=1.10，95%CI： 1.01~1.20）； PM10 暴露则使发生小于胎龄儿的风险升高。国内汪雪琴等 [19] 也报道了类似结果。
2.低出生体重
Savitz等[20]研究了2008年至2010年美国纽约 252 967 例新生儿出生体重与 PM 暴露的关系，结果表明，经校正后妊娠早、中、晚期和整个妊娠期 PM2.5暴露浓度每升高10 μg/m3，PM 暴露的新生儿出生体重分别下降18.4、10.5、29.7和48.4 g。巴西的一项研究显示，妊娠晚期 PM10（P25，37.5 μg/m3）暴露使发生低出生体重的危险 性 升 高 26%（OR=1.26，95%CI：1.14~1.40），PM10 暴露浓度和低出生体重之间存在剂量 - 效应关系 [21]。 Basu等[2]进一步观察了 2000 年至 2006 年 PM2.5 中 23 种主要成分对646 296 例孕妇妊娠期暴露后其婴儿出生体重的影响，采用线性和 logistic 回归分析，对社会经济状况、居住地、体温等因素校正后，发现整个妊娠期暴露于较高浓度 PM2.5 与足月儿出生体重下降相关。由于 PM 对出生体重影响的流行病学调查结果不尽一致， Dadvand 等 [22] 联合了 9 个国家的 14 个研究中心，应用随机效应 meta 法分析妊娠期 PM2.5、 PM10 暴露与正常及低出生体重儿出生体重的关系，研究各中心暴露点的特性和方法差异等可能带来的影响。经母亲社会经济状况校正后，整个妊娠期 PM2.5 或 PM10 暴露浓度每升高 10 μg/m3，足月儿出生体重下降的 OR 值分别为 1.10 和 1.03， 95%CI 分别为1.01~1.05 和 1.03~1.18。 PM2.5 浓度的中位数和 PM2.5/PM10比值较高以及采用短暂暴露评估法（相对于时空评估法）的中心，得到的相关性更高一些，提示在分析不同暴露条件、方法所得到的结果时，必须注意PM 浓度本身可能造成的偏倚。
3.出生缺陷
Padula 等 [23] 分析了 1997 年至 2006 年美国加利福尼亚州 822 例、 27 种心脏畸形与妊娠最初 2 个月PM 暴露的相关性。对母亲的种族、教育等因素校正后，发现 PM2.5 与大动脉转位（第三四分位数OR=2.6，95%CI：1.1~6.5） 相 关， 与 膜 周 室 间 隔 缺 损（第四四分位数OR=0.5，95%CI：0.2~0.9）、第二心房间隔缺损（第四四分位数 OR=0.5，95%CI：0.3~0.8）均呈负相关；PM10与膜周室间膈缺损（OR 第三四分位数=2.1，95%CI：1.1~3.9）和肺动脉瓣狭窄（OR 第四四分位数=2.6， 95%CI：1.2~5.7）相关。另有研究分析了 2000 年至 2006 年，以色列特拉维夫135 527例妊娠38周PM2.5 和PM10 暴露与胎儿心脏畸形发生的关系。该研究纳入了时空、社会人口等因素的影响，发现PM 2.5 暴露浓度每升高5μg/m3，孤立性动脉导管未闭 的发生风险降低（OR=0.78，95%CI：0.68~0.91）；PM10 暴露浓度每升高 10 μg/m3，复杂型先天性心脏畸形的发生风险增加（OR=1.05， 95%CI：1.01~1.10）[24]。这两项调查均显示PM2.5暴露与部分类型心脏畸形关联的结果为负相关，与以往研究报道颇不相同。作者分析可能与同时存在的其他大气污染物的共效应有关，尚需积累资料进一步观察。此外，有研究调查了 2003 年至 2005 年美国北卡罗来纳州的出生缺陷情况，与同时期 PM2.5暴露浓度所做的关联性分析表明， PM2.5 与多数出生缺陷无明显相关，而与小耳 /无耳、下肢缺陷可能有关 [25]。
4.出生后效应
妊娠期宫内 PM 暴露后的子代，可在出生后不同时期表现出系统或器官功能障碍，或疾病易感性增加。 Yokota 等 [26] 给妊娠小鼠吸入柴油机尾气（其颗粒物主要 PM2.5）后，子代生后 5 周时自发性运动和冲动行为减少、运动协调能力降低，表现为回避试验、旋转试验等的反应性下降，伴有脑内多巴胺、 5- 羟色胺和去甲肾上腺素水平的改变。近期研究表明，小鼠不同水平 PM（标准品SRM1649a）宫内暴露后，出生后 30 d（相当于人类青少年期）发现脾细胞增殖抑制，血和脾细胞 γ- 干扰素和白细胞介素 -4 的水平、脾脏 T 盒 21 转录因子和转录因子 GATA结合蛋白 -3 的核酸表达均有显著改变，高水平暴露致脾脏和胸腺出现组织学异常变化，提示 PM 宫内暴露加剧了出生后 T 辅助细胞 1 与 2 比值的偏移，导致免疫功能异常 [27]。有研究报道了胎儿宫内 PM2.5 暴露对儿童期呼吸道感染的后效应 [27]。该研究分析了 214 例出生前行 PM2.5 暴露监测、出生后 7 年内患急性支气管炎和肺炎患儿的资料，采用多变量 Logistic 模型，以烟草烟雾暴露、居住地、过敏原敏感性、哮喘等因素进行校正，再对其中行室内 PM2.5 暴露监测的儿童进一步校正，发现出生前 PM2.5 暴露和支气管炎和（或）肺炎的反复发作（至少 5 次）密切相关，其间存在剂量 - 效应关系（校正后 OR=2.44， 95%CI：1.12~5.36），表明宫内 PM2.5 暴露增加了出生后呼吸道炎症的易感性 [28]。作者认为，以PM2.5日均值 20 μg/m3 作为控制目标，对宫内胎儿的保护作用优于美国环境保护署确定的现行标准 35 μg/m3。
5.死胎
Faiz 等 [29] 观察了 1998 年至 2004 年美国新泽西州每小时 PM2.5 浓度与死胎的关系。对每例死胎，均获取母亲妊娠期居住点 10 km 以内监测站的PM2.5 测量值，采用时间分层的病例交叉设计和条件Logistic回归分析评估。结果显示，分娩前 2 d 平均PM2.5浓度每上升 1 个四分位数，死产的相对危险性升高（OR=1.07，95%CI：0.93~1.22）；对分娩前 2~6 d 数据的分析也有类似结果，提示分娩前大气PM2.5 浓度短暂升高可能与死胎发生有关。
四、 PM 对妊娠和胎儿发育影响的相关机制研究
一项研究观察了荷兰 7 801 例孕妇妊娠期 PM10 暴露对胎盘生长和功能的影响，结果发现， PM10 暴露浓度升高与妊娠中期母血和脐血中胎盘生长因子水平降低和胎盘重量降低有关 [30]。有研究将观察组小鼠暴露于环境大气、对照组置于滤除 PM的空气中，观察脐带及其血管的形态改变 [31]。对比发现，吸入环境大气的小鼠因类黏液蛋白和胶原减少，脐带体积减小。脐血管的形态改变和异前列烷、内皮素受体增多相关。因此推断， PM 导致出生体重下降可能与脐带组织结构异常、内源性血管张力调节子和氧化应激等机制有关。 Janssen 等 [32] 从妊娠期 PM10 暴露孕妇的胎盘和脐血白细胞中提取 DNA，检测线粒体 DNA 含量的变化，采用多元回归模型行暴露相关性分析。结果发现，妊娠最后 1 个月PM10 暴露浓度每升高 10 μg/m3，胎盘线粒体 DNA 含量下降 16.1%（95%CI：－25.2%~－6.0%），这一改变有可能加剧氧化应激反应，具体产生哪些不良影响还需要进一步研究。有学者发现，孕鼠暴露于柴油机尾气后，胎鼠 DNA 缺失频率、 DNA 氧化损伤指标8- 羟基脱氧鸟苷的水平都升高。这种子代的基因改变可使后续的发育出现异常，导致流产等不良妊娠结局，表明柴油机尾气具有胚胎毒性和遗传毒性效应 [33]。
五、结语
发达国家大气 PM 水平通常较低，但仍十分重视 PM 对妊娠和胎儿发育影响的研究 [34]。本研究涉及的文献资料多来自发达国家，特别是美国的观察数据，这些资料表明，妊娠期即使暴露于低浓度 PM，对孕产妇和胎儿仍会产生各种可观测的不良效应，其作用可延续到子代发育的成年期 [35]。我国城市大气 PM 浓度远高于发达国家，这些在较低污染背景下研究得出的结果，是否与我国较高污染条件下的结果一致或仅呈简单的剂量 - 效应增长关系，需要进一步观察。出生前高浓度 PM 暴露涉及下一代群体的健康，对个体发育的危害性达到何种程度，尤其对儿童、少年乃至成年期可能造成哪些负面影响，结合我国暴露人群基数大、时间长、影响面广的特点，亟需予以重视、加强研究。此外，对于特定的易感群体，在PM“允许浓度”下的暴露是否安全，也需要引起关注。
