分子病理诊断和肿瘤个体化治疗
什么是个体化治疗
个体化治疗是通过检测患者的基因遗传信息，从肿瘤基因组成或表达变化的差异来选择对每个患者最特异和最佳药物的治疗方法。与传统千篇一律的经验型用药相比，能够帮助患者选择最合适的药物，提高治疗的针对性，实现量体裁衣式的个体化用药方式，是未来理想的治病模式。
个体化治疗需要个体化诊断
同类肿瘤的不同患者，对药物治疗的效果及毒副反应的不同是由患者的个体基因差异造成的，因此，要制定个体化治疗方案、提高疗效，临床医生需要知道不同患者的基因信息，即精准的分子病理诊断报告。
目前病理科开展的分子病理诊断主要包括两种：1）化疗药物敏感性检测；2）肿瘤的靶向基因检测。
1）化疗药物敏感性基因检测
通过检测肿瘤化疗药物耐药基因的表达水平（mRNA）可以预测患者对铂类/吉西他滨类/氟尿嘧啶类/紫三醇类等常用化疗的药物的敏感性，进而为患者选择合适的药物，提高治疗针对性，减少毒副作用。
2）靶向治疗基因
①EGFR(表皮生长因子受体)-靶向治疗非小细胞肺癌
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌种类，该类患者中EGFR突变阳性率约为15%～35%。目前靶向治疗已经成为非小细胞肺癌临床治疗的重要手段。易瑞沙和特罗凯作为EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂，是目前批准用于非小细胞肺癌靶向治疗的主要药物。大量研究和临床试验证明，易瑞沙和特罗凯对EGFR基因突变的患者有效率显著高于化疗。
②EML4-ALK融合基因-靶向治疗非小细胞肺癌
EML4-ALK是肺癌诱发基因之一,在非小细胞肺癌患者中EML4-ALK表达阳性率约为3%～8%。新近的临床研究发现,EML4-ALK阳性率和患者是否吸烟高度相关,也与年龄、腺癌以及EGFR和KRAS基因是否突变等因素相关。其中不吸烟或轻度吸烟的NSCLC患者EML4-ALK阳性率高达9.4%,而在吸烟的患者中其阳性率只有2.9%,两者存在显著性差异。EML4-ALK表达阳性与EGFR、KRAS突变呈负相关。在NSCLC患者中EML4-ALK表达和EGFR、KRAS突变很少同时存在。由跨国药企Pfizer生产的靶向药物克唑替尼(Crizotinib)，是第一个针对EML4-ALK靶标的ALK抑制剂药物，目前已获美国食品药品管理局批准用于EML4-ALK阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌的治疗。
③KRas基因-靶向治疗非小细胞肺癌、结直肠癌
KAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因，KRAS转变为活动性致癌基因的主要是由于第12、13 和61 密码子的突变，其中以第12 密码子点突变最常见。该基因的体细胞突变常见于多种恶性肿瘤，在肺癌患者中的突变率为15-30%，在结直肠癌患者中为20-50%。KRAS基因的突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗的治疗产生耐药性。因此检测KRAS基因的突变可作为EGFR靶向治疗耐药性产生的重要预测指标。
④HER2-靶向治疗乳腺癌和胃癌的有效目的基因
HER2/neu基因简称HER2或cerbB-2，定位于人类17号染色体上。HER2基因扩增将导致持续的Her2蛋白表达。Her2蛋白的过度表达见于25-30%的乳腺癌，也见于其它肿瘤，如膀胱癌、结直肠癌、胃癌和非小细胞性肺癌等，它在细胞转化、肿瘤发生中起着关键性作用。
赫赛汀（注射用曲妥珠单抗）是一种针对HER2靶点的靶向治疗药物，在早期和晚期（转移性）乳腺癌的治疗中均显示出疗效。研究显示，在HER2阳性乳腺癌妇女中，赫赛汀作为单药治疗、联用标准化疗或在标准化疗后使用，均可提高反应率、无病生存期和总生存期，同时保证生活质量。自1998年以来，赫赛汀已经在全世界用于治疗超过45万名HER2阳性乳腺癌患者。
相对于乳腺癌，患者甚至包括很多临床医生，对在胃癌中检测HER2的意义认识较少，在胃癌中，约16%是HER2阳性胃癌。胃癌病人在确诊后，通过HER2检测就可以明确自己的HER2状态。HER2阳性胃癌患者采用以曲妥珠单抗为基础的抗HER2靶向治疗，可以延长生存期16个月，突破了单纯化疗的疗效。基于此，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐晚期或不能手术的胃癌患者进行HER2检测，阳性者给予曲妥珠单抗联合化疗治疗。
⑤C-KIT –靶向治疗胃肠道间质瘤
胃肠道间质瘤（GIST）发病机制关键在于原癌C-kit基因功能获得性的突变以及由此导致的KIT蛋白的异常活化，进而出现连续不受抑制的瀑布式级联反应，引起肿瘤细胞不受控制的增殖。C-kit有突变者5年生存率低。但是利用靶向药物格列卫治疗C-kit基因有突变的病例疗效比C-kit野生型反应效果好，患者肿瘤无明显进展的生存期长。
分子病理诊断平台
河南省人民医院病理科已通过卫生部临检中心关于肿瘤个体化基因突变检测的质控，同时正在参加欧洲分子遗传实验质控(European Molecular Genetics Quality Network,EMQN)、英国国家室间质量评价系统（The United Kingdom National External Quality Assessment Service,NEQAS）。现在可以开展KRAS,EGFR(4种突变位点，21种突变位点)，EML4-ALK融合基因检测，C-kit基因突变检测及Her2基因检测。
