高龄孕产妇的潜在风险
原创： 妇产科空间 妇产科空间 2017-08-31
作者：陈宇、伍绍文、张为远
选自：中华妇产科杂志2017 年8月第52 卷第8期第566-568页
“二孩”政策实施后的短期内，产科临床医师面临高龄孕产妇（advanced maternal age，AMA）比例攀升的问题，此外，由于城市生活节奏加快、生活压力增大，高龄初产妇的比例也有所上升。AMA是指分娩年龄≥35岁的孕产妇，其妊娠相关风险均明显高于非高龄孕产妇。据以往的统计数据，我国AMA的比例已由1996年的2.96%上升至2007年的8.56%[1]、2011 年的10.1%[2]；据2017 年“两会”专题要闻报道，北京市2016年AMA的比例已升至14%[3]。AMA相关的一系列潜在风险初现端倪，给围产期管理带来了新的挑战，本文即综述AMA的这些潜在风险。
一、高龄育龄期妇女面临的问题
1. 超重与肥胖：
随着年龄的增长，女性机体的代谢能力逐渐下降，机体的脂肪增长较为显著，体质指数（body mass index，BMI）随年龄增长呈缓慢增长的趋势。研究发现，肥胖妇女妊娠期发生妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、妊娠期高血压疾病、行剖宫产术分娩及产后出血的风险均较正常体质量孕妇高[4]。因此，肥胖妇女计划妊娠前控制及降低BMI是有益的，可以减轻妊娠后由于肥胖所造成的健康负担。
2. 子宫肌瘤：
子宫肌瘤为激素依赖性的良性肿瘤，在育龄期妇女中发病率较高，高龄（年龄≥35岁）的育龄期妇女子宫肌瘤的发病率更高。1 项对6 752例育龄期妇女的统计中显示，40～49岁年龄组妇女子宫肌瘤的发生率最高，达到了20.38%；而20～29岁年龄组妇女仅为1.53%[5]。此外，由于高龄妇女中超重及肥胖者的比例较高，有研究显示，超重或肥胖也可增加子宫肌瘤的患病风险，妇女的BMI每上升1 kg/m2，其子宫肌瘤的患病风险将上升6%[6]。因此，对育龄期妇女因子宫肌瘤所带来的高不孕率[7]、高妊娠丢失率[8]应予以重视。
3. 不孕：
随着年龄的增长，由于卵巢的储备功能下降、卵母细胞质量降低等原因，育龄期妇女的受孕能力逐渐减弱。美国的1项研究显示，基于伴侣年龄相仿、有规律性生活的情况下，19～26岁组、27～34岁组及35～39岁组妇女中，达到临床妊娠者的比例分别约为50%、40%及30%[9]。
此外，辅助生殖技术的成功与否也与年龄相关。在使用自身卵母细胞时，<35 岁组、35～37岁组、38～40岁组、41～42岁组、43～44岁组及>44岁组妇女行体外受精-胚胎移植单个周期即成功妊娠者的比例分别为41.5%、31.9%、22.1%、12.4%、5.0%及1.0%[10]。
二、AMA妊娠期的风险
1. 流产：
随着妇女妊娠年龄的增加，由于胚胎染色体非整倍体或整倍体异常的概率升高、母亲子宫及卵巢功能异常、卵母细胞的质量下降等原因，AMA妊娠的自发性流产率相对较高。英国1项对超过76 000例妊娠单活胎的孕妇的随访显示，<35 岁组的孕妇在妊娠11～24周的流产率为0.9%，35～39岁组为1.1%，>40岁组达2.2%[11]。此外，美国1项大样本量、对通过辅助生殖技术成功妊娠活胎孕妇的研究显示，孕妇妊娠7周后的流产率，<33 岁组为9.9%，33～34岁组为11.4%，35～37岁组为13.7%，38～40岁组为19.8%，41～42岁组为29.9%，>42岁组为36.6%[12]。因此，无论是自然受孕还是辅助生殖技术受孕，AMA的自发性流产率明显高于非高龄孕产妇。
2. 胎儿染色体异常与胎儿畸形：
胎儿染色体异常最常见的是三倍体异常，主要原因是卵母细胞减数分裂时染色体不分离，而年龄的增加可使这一异常过程的发生风险增加。有学者对自发性流产、妊娠中期羊膜腔穿刺、活产及死产等胎儿的染色体核型结果进行分析，发现随着孕妇年龄的增加，胎儿发生染色体非整倍体异常的风险将逐渐增加，其中发生明显染色体非整倍体异常的风险，在孕妇35岁时为0.5%，40岁时为1.5%，45岁时达5.0%[13-14]。
美国学者在排除了种族、母亲BMI、母亲叶酸的使用等混杂因素的影响后，对近30 000例新生儿进行新生儿出生缺陷与母亲年龄相关性的研究，结果显示，≥40岁孕妇的后代发生多种心脏畸形、食管闭锁、尿道下裂等出生缺陷的风险升高[15]。Cleary-Goldman等[16]在对36 056例孕妇的研究中也得出了类似的结论，其中<35 岁的孕妇其后代发生重大出生缺陷的比例为1.7%，而35～39岁及≥40岁孕妇中分别为2.8%和2.9%。因此，应加强对ama的妊娠早、中期的筛查及产前诊断，降低新生儿出生缺陷率。
3. 妊娠期高血压疾病：
随着年龄增加，动脉内膜出现增厚及粥样斑块改变导致动脉血管壁弹性减弱，超重和肥胖问题及遗传因素也开始显现，这些因素均可造成育龄期妇女随着年龄增加，慢性高血压的发生率呈上升趋势。妊娠期高血压疾病是AMA妊娠期常见的并发症之一。妊娠合并慢性高血压及妊娠期高血压的发生风险随年龄增加而逐渐上升，尤其表现在≥30岁孕妇中；调查显示，≥40岁孕妇中妊娠合并慢性高血压的发生率较25～29岁组的高6.5倍[2]。
非高龄孕妇子痫前期的发生率为3%～4%，>40岁者子痫前期的发生率为5%～10%，>50岁上升至35%[17]。Gilbert等[18]的调查显示，≥40岁初产妇中妊娠合并慢性高血压者的发生率是非高龄初产妇的5倍，≥40岁经产妇妊娠合并慢性高血压的发生率是非高龄经产妇的9倍。因此，应对患高血压的高龄妇女进行孕前评估，监测血压，控制血压至满意水平再妊娠；对于肥胖的AMA，妊娠期应注意监测血压，多宣教、早发现、早诊治，积极预防妊娠期高血压疾病的发生。
4. 妊娠相关糖耐量异常：
糖尿病的发生除受遗传因素外，肥胖及年龄增加是重要的危险因素。此外，研究显示，妊娠年龄≥30岁时，GDM的发生率明显增加，其中≥35岁孕妇GDM的发生率为<25 岁孕妇的5.5倍[19]。同时，高龄妇女的高血糖水平所导致的胎儿畸形、妊娠期高血压疾病、早产的风险也会升高[20]。因此，对于既往未曾进行血糖水平检测的高龄妇女，应在计划妊娠前进行糖尿病筛查，并给予干预管理；对于存在gdm高危因素的ama，妊娠早期应加强宣教及管理，妊娠满24周后，应尽早行糖耐量的筛查，以及时控制gdm孕妇的血糖水平。
5. 胎膜早破与早产：
35岁后随着年龄的升高，子宫颈组织弹性下降，且由于激素水平降低而导致阴道自净能力减弱、阴道微生态失衡，AMA 机体微量元素含量不平衡，如锌、铜等的缺乏造成胎膜组织张力偏低，种种因素可能导致AMA相对较高的胎膜早破发生率。瑞典1项对32 000例年龄>40岁孕妇的调查显示，在排除了吸烟、多胎、母体相关合并症的情况下，20～29岁组、40～44岁组及≥45岁组的孕妇发生妊娠<32 周早产的比例分别为1.01%、1.80%、2.24%[21]。
6. 前置胎盘：
前置胎盘的发生原因尚不明确，可能与胎盘异常、受精卵滋养层发育迟缓或子宫内膜受损如多次清宫手术史、多次分娩史、子宫瘢痕等有关，AMA，尤其是高龄经产妇是前置胎盘发生的高危人群。>40岁的初产妇发生前置胎盘的风险约是20～29岁初产妇的10倍[18]。
7. 胎儿的风险：
主要为胎儿生长受限、死胎等风险。瑞典学者对173 715例单胎妊娠的健康初产妇的队列研究发现，在排除了吸烟、既往不孕史及相关合并症的情况下，35～40岁组的孕妇发生新生儿低出生体质量、小于胎龄儿的风险较20～24岁组孕妇明显偏高[22]。此外，荟萃分析结果显示，AMA发生死胎的风险较非高龄孕产妇上升65%[23]。
8. 产程异常及剖宫产率上升：
研究显示，AMA中剖宫产术分娩者的比例相对较高，甚至达到了同期非高龄孕产妇的1.5～2.0倍，可能是AMA自身并发症及合并症多、AMA会阴及盆底组织弹性相对较差、子宫功能障碍以及身体素质相对欠佳所致[24]。此外，AMA由于年龄偏高、受孕困难、胎儿“宝贵”、心理压力相对较大而不愿承担风险，孕妇要求以及医师有意放宽剖宫产术指征[25]，以上种种因素均可造成AMA的剖宫产率偏高。文献报道，第二产程时长与年龄增长呈正相关[26]。因此，应加强孕期宣教和分娩期管理，降低AMA的剖宫产率。
9. 瘢痕子宫及其继发风险：
我国的剖宫产率在2011年为54.47%[27]。自“二孩”政策调整后，既往高剖宫产率的弊端愈发明显，剖宫产术后再次妊娠的孕妇自2012年的9.8%上升至2014年的15.0%[28]。而既往行子宫下段横切口剖宫产术的育龄期妇女，再次妊娠时发生子宫破裂的风险可达0.1%～1.5%[29]。此外，高龄妇女中因既往子宫肌瘤剔除术所致的瘢痕子宫者也占一定比例，文献报道，既往子宫肌瘤剔除术造成瘢痕子宫的育龄期妇女，再次妊娠时子宫破裂的风险为0.24%～5.30%[30]。而据国内外相关报道，剖宫产术后子宫瘢痕妊娠者的比例为1/2 216～1/1 800不等[31-32]。发生原因尚不明了，有学者认为，其机制可能与胚胎通过子宫下段的楔形缺损或子宫瘢痕处的微小瘘管迁移至瘢痕处有关[33]。由于AMA的剖宫产率明显偏高，因而再次妊娠时发生瘢痕子宫妊娠的概率相对较高增加前置胎盘、胎盘植入的机会。因此，在避免不必要的剖宫产术、控制剖宫产率的同时，对于剖宫产术后再次妊娠的AMA，应加强孕期管理，并选择条件成熟的医疗机构分娩。
10. 产前精神心理异常：
孕妇年龄增高是孕产期发生抑郁的危险因素[34]。AMA由于年龄偏高，身体素质较非高龄孕产妇差，且部分AMA由于受孕困难或“珍贵儿”等原因，相对更加忧虑。AMA较非高龄孕产妇焦虑及抑郁的发生率更高，而产前抑郁与多种不良妊娠结局相关，包括自发性流产、异常出血、剖宫产术分娩及早产的发生等。
三、AMA产褥期的风险
1. 产后出血：
AMA由于分娩时精神紧张、产程偏长而发生继发性宫缩乏力或胎盘粘连、胎盘异常等原因而发生产后出血的风险增加。国内外研究均报告了AMA明显增高的产后出血率，高龄经产妇发生产后出血的比例是非高龄经产妇的6.3倍[35]。产后出血目前仍是我国孕产妇的首位死亡原因，因此对于AMA较高的产后出血率应予以重视。
2. 伤口愈合不良：
AMA由于相对高发的胎膜早破、围产期出血、手术助娩等原因，发生产后伤口愈合不良的风险增高。且由于AMA相对较高的肥胖及GDM、孕前糖尿病的发生率，发生伤口愈合不良的风险较非高龄孕产妇更高。文献报道，妇女BMI>45 kg/m2时，术后伤口感染的风险提高2～4倍[36]。
3. 产后抑郁：
分娩过程顺利是产妇发生产后抑郁的保护因素，AMA易出现产程异常，加之年龄因素的影响，使AMA产后抑郁的发生率升高[34]。产前精神心理异常及产后抑郁之间存在较明确的关联，而AMA产前焦虑及抑郁的发生率偏高，应警惕其发生产后抑郁的可能。
综上所述，面对我国逐渐升高的AMA比例及AMA妊娠的相关风险，应在AMA 妊娠前或妊娠早期进行遗传咨询，对其并发症及合并症规范地干预；在妊娠中、晚期密切观察并及时治疗并发症，适时终止妊娠，鼓励其进行阴道试产但可适当放宽剖宫产指征；产时加强监护，密切关注产时及产后并发症，积极处理，预防产后出血及感染，避免不良后果的发生。
参考文献：略
本文编辑：江琪琪
