上夜班长膘的原因找到了！
我猜，点开推送的你，已经在被窝里玩了好一会儿手机了。
听奇点糕一句劝，这篇看完就去睡吧啊。虽然对上班狗来说，这点儿自己的时间实在宝贵，但是更宝贵的，还是那一旦失去就很难追回的曼妙身材啊。
2019年，《自然》杂志刊登了一项来自西班牙学者的科研成果，研究者们发现，光信号可以诱导肠道内3型天然淋巴细胞（ILC3）的紊乱，导致肠道内免疫失衡，微生物群构成和脂质代谢都会受到不良影响[1]。
啥意思？再熬夜，你就等着肠道感染、小肚子长肉吧！
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图源 | pixabay
先不说咱们这些主动熬夜的，科学家们很早就发现，那些工作要求必须得倒班或者是经常换时区的空中飞人们，往往更容易超重或肥胖，也容易患上代谢相关疾病和肠道炎症。
这是为啥呢？
2017年的诺贝尔生理学或医学奖给了我们一个可能的答案——生物钟。
生物钟就如同它的名字一样，是刻在基因组上的一座精密的小钟，生物体内几乎所有细胞都存在固定的节律，以保证正常的生理功能。而这些小小时钟也不是完全独立的，它们在大脑这个司令塔的指挥下，相互协调配合，组成一个健康的整体。
那么是不是生物钟的紊乱带来了这些疾病呢？
研究者们分析了小鼠肠道内免疫细胞的基因表达，发现一类特别“有节奏”的细胞，3型天然淋巴细胞（ILC3）。在成熟的ILC3中，和生物钟相关的基因表达水平特别高，而且很明显和ILC3相关转录因子的表达节律是相关的。
ILC3中生物钟相关基因表达水平很高
说起来，ILC3也是一类相当重要的免疫细胞，它在调控炎症、感染、微生物组成和代谢中都有重要的作用[2]。而且此前也观察到，ILC3和神经元可以相互作用，诱导免疫防御。
看来这个ILC3很可疑呀，值得好好研究一下。
于是研究者们特异性敲除了小鼠所有造血细胞中的生物钟激活基因Arntl，人为地破坏ILC3的昼夜节律。结果显示，这些小鼠肠道中的NK细胞以及ILC1和ILC2都比较正常，但是ILC3的数量却有了一个非常明显的降低。
同时，破坏另一个生物钟基因Nr1d1也会造成类似的后果。
前面我们说过，ILC3有很多重要的生理功能，那么它的缺位，会给机体带来怎样的影响呢？
研究者给小鼠制造了一次柠檬酸杆菌造成的肠道感染，结果Arntl缺失小鼠表现出了更严重的感染症状，表达IL-22的ILC3更少，细菌侵染的部位更大，肠道上皮对感染的反应更弱，小鼠的因病死亡的也更多。
很显然，生物钟的紊乱使得小鼠的免疫防御变弱了。
生物钟紊乱的小鼠肠道感染更严重
另外，还有研究显示，ILC3能够调节脂质代谢，研究者也在小鼠中观察到了相应的现象。与正常的同窝小鼠相比，Artnl缺失小鼠各种脂质转运蛋白的表达有了改变，小鼠的皮下脂肪积累更多。
嗯，生物钟一乱不光免疫受损，还会变胖呀……
那么生物钟到底对ILC3做了什么呢？
这个事儿说起来还挺有意思。Artnl缺失小鼠肠道中的ILC3不是变少了吗？原本研究者以为，Artnl可能是ILC3生长发育的一个关键节点，Artnl缺失使得不能形成成熟的ILC3。
但是呢，实验结果却并不符合这个猜想。缺失Artnl根本不耽误ILC3长大，ILC3中的绝大多数基因表达都不受Artnl调控，可以说Artnl对ILC3的成长近乎可有可无。
ILC3中的绝大多数基因都不受Artnl缺失的影响
那是怎么回事儿呢？
当研究者把研究范围扩大到其他器官，答案就出现了。对比正常小鼠，Artnl缺失小鼠的脾脏、肺和外周血液中的ILC3水平其实都是正常的，只有肠道中数量特别少。
所以呀，Artnl不是阻拦了ILC3的成熟，而是耽误ILC3去往正常工作岗位。进一步研究显示，缺失Artnl，ILC3细胞表面帮助它们迁移定位的关键受体不能正常表达，ILC3根本不能进入肠道中，全都堆积在肠系膜淋巴结里了！
正常来说，生物钟基因缺失肯定是个不常见的现象，我们生物钟紊乱，还是主要由于外界的因素，比如说吃饭、比如说睡觉，甚至肠道菌变化都可能影响生物钟。
经过测试，在诸多因素中，主要影响ILC3节律的就是光信号。当研究者人为给小鼠颠倒昼夜，结果报告基因的表达周期完全颠倒过来了！
昼夜颠倒小鼠的报告基因表达也颠倒了
所以说，该关灯睡觉就赶紧睡觉吧~
最后，考虑到肠道又不能直接接触到外界的光信号变化，研究者们继续探索了背后的神经机制。
下丘脑视交叉上核（SCN）是大脑中光信号的管理中心。研究者通过手术破坏小鼠SCN功能，结果ILC3的节律也被破坏了，可见ILC3的节律是直接受到大脑生物钟调控的。
手术破坏SCN导致ILC3节律紊乱
这么来看，工作昼夜颠倒的人易胖、易患肠道疾病就不足为奇了，不规律的生活通过大脑影响以ILC3为中心的通路，造成免疫和脂质代谢平衡的破坏，继而引发一系列疾病风险的升高。
所以呀，都看到这行字了，你还不赶紧去睡觉？
编辑神叨叨：手机诚好玩，身材价更高 ，若为996故，你不想抛也得抛……
参考资料：
[1] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1579-3
[2] Vivier, E. et al. Innate lymphoid cells: 10 years on. Cell 174, 1054–1066 (2018).
[3]http://magazine.ar.fchampalimaud.org/how-sleepless-nights-compromise-the-health-of-your-gut/
《中国临床营养网》编辑部
